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　　膽汁淤積（Cholestasis）是指肝內外各種原因造成膽汁形成、分泌和排泄障礙，膽汁流不能正常流入十二指腸而進入血液的病理狀態(tài)，臨床可表現為瘙癢、乏力、尿色加深和黃疸等癥狀。早期病人主要表現為血清ALP和GGT水平升高，病情加重后可出現高膽紅素血癥，如果不及時治療可引起肝臟纖維化、肝硬化甚至肝癌。通過對上海市4660例住院慢性肝病患者膽汁淤積患病率進行調查，結果顯示膽汁淤積總發(fā)生率為10.26％，慢性肝病患者膽汁淤積發(fā)生率隨年齡增加有上升趨勢。當前，美國FDA僅批準熊去氧膽酸（2004年獲批）和奧貝膽酸（2016年獲批）作為治療膽汁淤積性肝病的臨床藥物。 

　　2012年，李飛研究員發(fā)現膽汁淤積將破壞肝臟的脂肪酸-β氧化，進而提高體內活性氧的水平加重肝臟的損傷（Journal of Biological Chemistry, 2012, 287, 24784-24794）。過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）是機體調節(jié)脂肪酸代謝及其平衡的關鍵核受體。隨后采用PPARα轉基因小鼠，利用代謝組學方法證實了PPARα在維持體內膽汁酸代謝動態(tài)平衡中的作用（Journal of Lipid Research, 2012, 53, 1625-1635）。此外，他還首次發(fā)現膽汁酸鹽泵（BSEP）缺失引起的膽汁淤積性肝損傷能夠增加肺組織中膽汁酸水平，破壞肺泡表面活性劑的功能，引起肺泡壓縮導致新生小鼠死亡（Nature Communications, 2015, 6, 8186）。 

　　結合前期的研究基礎，李飛研究組繼續(xù)研究PPARα激活后是否可以對膽汁淤積性肝損傷顯示保護作用。本實驗中應用了α-萘異硫氰酸酯（ANIT）和石膽酸（LCA）兩種化學物質制造小鼠膽汁淤積性肝病模型，考察了PPARα激動劑Fenofibrate和Bezafibrate對膽汁淤積性損傷的預防和治療作用。研究表明，兩種藥物都可以預防膽汁淤積性肝損傷，并且對早期肝損傷具有治療作用，主要表現在恢復機體中膽汁酸、脂質、及肉毒堿類內源性物質的代謝紊亂，并且降低小鼠機體的氧化應激以及炎癥反應。其潛在的分子機制一是通過修復肝臟線粒體中的脂肪酸-β氧化來減少中長鏈肉毒堿類內源性物質的蓄積，二是通過提高脂質合成來減輕肝組織中炎癥因子TGF-beta的釋放。 

　　上述研究結果發(fā)表于2017年的Scientific Reports（2017, 7, 9967）（文章鏈接）和RSC advances（2017, 7, 49849-49857）上（文章鏈接），該研究第一作者為2016級博士研究生趙琦以及2015級碩士研究生楊銳。