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　　母乳作為嬰幼兒的天然食品，含有大量的營養(yǎng)物質，能夠促進新生兒大腦、腸道和免疫系統(tǒng)的快速發(fā)育。母乳寡糖 (HMOs) 是牛奶中含量第三高的活性成分，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并表征了 200 多種單獨的寡糖， 包括中性寡糖和酸性寡糖。初乳含有比成熟乳更多的活性寡糖。母乳寡糖 (HMOs)能夠通過減少白細胞粘附和通過凝集素受體 DC-SIGN[16]、2-巖藻糖基乳糖 (2'-FL) 和唾液酸 (α2,3) 乳糖 (3SL) 與樹突細胞特異性結合通過 CD14/TLR4 調節(jié)炎癥等多種方式，調節(jié)細胞因子的產(chǎn)生、防止炎癥性腸病的發(fā)展和調節(jié)腸粘膜免疫的發(fā)展， 具有廣泛的抗炎活性。

　　HMOs能夠幫助新生兒腸道粘膜免疫系統(tǒng)發(fā)育和建立一個健康的腸道內部微生物菌群，最大限度地降低消化道疾病的發(fā)生，為新生兒以消化和免疫系統(tǒng)的發(fā)育和成熟提供保護。因此，HMOs成為國際高端嬰幼兒奶粉的主要活性添加成分，并于2016年獲得FDA批準，市場價格高達數(shù)百美元一克。 

　　嬰兒腸道的粘膜和更深層含有許多免疫調節(jié)細胞，如巨噬細胞和樹突細胞。這些細胞通過模式識別受體（PRRs）識別與微生物病原體相關的分子模式（PAMPs）調節(jié)炎癥反應，并將腸粘膜免疫系統(tǒng)從先天免疫轉變?yōu)檫^繼免疫，維持免疫耐受和平衡。腸道巨噬細胞是體內最常見的白細胞之一，它們通過促進清除凋亡細胞、傷口愈合和免疫調節(jié)在粘膜穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關鍵作用。除了經(jīng)典的炎癥反應，腸道巨噬細胞可以被觸發(fā)成為抗炎、吞噬中性粒細胞和凋亡細胞碎片。腸道巨噬細胞能夠通過 PRR 激活， 替代性表達或分泌抗菌因子、蛋白水解酶、趨化因子和抗炎細胞因子，如 IL-10、IL-4 和 IL-6、IL-1R 拮抗劑，以及生長因子，如血管內皮細胞生長因子 (VEGF) 和胰島素樣生長因子 (IGF)-1等，實現(xiàn)在腸道炎癥反應后，在愈合過程中從炎癥到增殖的轉變。 

　　外泌體 (尺寸為40 ~ 150 nm)、微泡和多囊泡內體 (MVE) (尺寸為100 ~ 1000 nm) 是不同形式的細胞外載體 (EV)，它們是從細胞內體腔分泌的小包膜顆粒。 EVs 大量存在于人體體液中，例如血液、尿液、母乳和唾液。外泌體的分泌受到嚴格控制，它們在細胞間通訊、細胞內運輸和生理調節(jié)中發(fā)揮關鍵作用。外泌體膠囊含有大量生物活性成分，如蛋白質、miRNAs和碳水化合物（糖蛋白）等，執(zhí)行復雜多樣的生理功能，并且通過靶細胞內吞作用的方式，成為靶向細胞特異攝取活性物質的天然方式之一。目前，已經(jīng)在母乳外泌體中發(fā)現(xiàn)了執(zhí)行生物學功能和調節(jié)嬰兒免疫系統(tǒng)發(fā)育的多種成分，例如免疫調節(jié)蛋白、miRNAs等。作為在嬰兒腸道粘膜免疫系統(tǒng)的發(fā)育中起著關鍵作用的母乳寡糖，長期以來被認為作為“游離糖”分布于母乳之中。到目前為止，母乳外泌體中關于主要活性成分的母乳寡糖的具體情況知之甚少。 

　　中國科學院昆明植物研究所植物化學與西部植物資源持續(xù)利用國家重點實驗室分子系統(tǒng)藥理學劉樹柏課題組使用Nanosight 和 NanoView外泌體動態(tài)研究技術實時動態(tài)分析、鑒定母乳外泌體的特性 （尺寸、濃度），并采用高分辨率質譜分析和鑒定母乳外泌體中所包封的活性寡糖特征譜。同時，采用THP-1分化的巨噬細胞作為細胞模型，結合全轉錄組表達譜分析、熒光圖像分析和小鼠細菌感染炎癥模型等，探索母乳寡糖的轉運調節(jié)機制。結果直接表明，HMEOs 通過外泌體吞噬作用進入巨噬細胞，激活替代激活信號通路，從而調節(jié)腸粘膜免疫發(fā)育中的信號傳導，抑制細菌感染引起的過渡炎癥反應及其引起的組織損傷。這些發(fā)現(xiàn)揭示母乳寡糖（HMOS） 從母親到新生兒的天然運輸途徑，闡明了母乳寡糖在嬰兒粘膜保護和粘膜免疫系統(tǒng)發(fā)育和成熟中的作用，為利用母乳寡糖治療嬰幼兒腸道細菌感染性炎癥疾病提供了新的思路和策略。 

　　該研究揭示了母乳寡糖利用外泌體轉運到巨噬細胞，解析其調節(jié)腸道粘膜免疫系統(tǒng)分化和成熟的關鍵信號通路，抑制粘附侵襲性大腸桿菌 (AIEC) 感染的新機制。外泌體包裹的母乳寡糖揭示了一種實現(xiàn)母乳寡糖調節(jié)新生兒腸道粘膜免疫系統(tǒng)發(fā)育的生理機制，為母乳寡糖治療嬰幼兒腸道細菌感染性疾病采用外泌體樣顆粒將母乳寡糖運輸?shù)狡涮囟毎男滤悸泛筒呗浴Ｑ芯拷Y果以題為“Milk Exosomes Transfer Oligosaccharides into Macrophages to Modulate Immunity and Attenuate Adherent-invasive E. coli (AIEC) Infection”在國際營養(yǎng)學專業(yè)雜志Nutrients上發(fā)表,昆明植物研究所為該論文的第一單位，劉樹柏研究員為該文章的通訊作者。 

　　本研究得到昆明植物研究所引進海外杰出人才項目(Y8677211K1，E0241211H1)和昆明植物所植物化學與西部植物資源持續(xù)利用國家重點實驗室自主探索項目(Y8690211Z1)等基金資助。  

　　文章鏈接 

圖1. 母乳外泌體的動態(tài)特征。 NanoView 和 NanoSight？ LM10 鑒定初乳和成熟乳的囊泡大小和濃度的動態(tài)特征。 

圖2. 液相色譜與串聯(lián)質譜聯(lián)用測定的母乳外泌體寡糖特征譜。 

圖3. 母乳外泌體內吞進入巨噬細胞及其細胞質內分布。 

圖4. 初乳外泌體包裹寡糖顯著調節(jié)巨噬細胞中的經(jīng)典過程網(wǎng)絡和信號通路。 

圖5. HMOs 通過外泌體作為載體來調節(jié)巨噬細胞的替代激活并幫助重塑嬰兒的粘膜免疫的細胞模型。