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糖尿病已成為繼心腦血管疾病和腫瘤后影響人類健康的第三大疾病，然而臨床用藥存在低血糖風(fēng)險(xiǎn)和各種副作用，亟需研發(fā)新型降血糖藥物。結(jié)構(gòu)新穎、活性多樣的天然產(chǎn)物是藥物先導(dǎo)分子發(fā)現(xiàn)的重要源泉。由于其在自然界中往往含量較低，且存在復(fù)雜結(jié)構(gòu)確證挑戰(zhàn)性大的問題，極大限制了開展深入的功能挖掘。因此，如何以有限的樣品量去探討新穎天然產(chǎn)物的功能，成為近年來天然產(chǎn)物化學(xué)領(lǐng)域的重要關(guān)注點(diǎn)之一。

二萜二聚體在自然界中存在較少，目前僅有三百余個(gè)；由于其具有新穎的結(jié)構(gòu)和多樣的生物活性，成為了藥學(xué)、化學(xué)等領(lǐng)域的重要研究對(duì)象。中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所普諾·白瑪?shù)ぴ鰧ｎ}組長(zhǎng)期對(duì)我國(guó)重要藥用植物類群香茶菜屬植物二萜的結(jié)構(gòu)與功能開展了系統(tǒng)性研究，發(fā)現(xiàn)香茶菜屬植物中存在著結(jié)構(gòu)類型多樣的二萜二聚體，其生源上由二萜單體通過[4 + 2]?環(huán)加成、[2 + 2]?環(huán)加成或邁克爾加成等方式所形成。前期首次對(duì)云南特有旱生香茶菜（Isodon?xerophilus）栽培種的四年生根部位進(jìn)行了化學(xué)成分研究，發(fā)現(xiàn)新型二萜異源二聚體isoxerophilins A和B，以仿生無保護(hù)Diels-Alder反應(yīng)為關(guān)鍵步驟實(shí)現(xiàn)10種天然異源二聚體類似物的半合成，并從中發(fā)現(xiàn)部分化合物具有抗腫瘤免疫活性（Org. Chem. Front.,?2024,?11,37）。

近期，專題組從中又發(fā)現(xiàn)了兩種由八個(gè)碳環(huán)所構(gòu)建的復(fù)雜二萜異源二聚體isoxerophilusins?A和B，推測(cè)其生源上是由對(duì)映-阿替生烷和松香烷二萜通過分子間[4 + 2]環(huán)加成反應(yīng)而形成。綜合運(yùn)用波譜解析、單晶X-射線衍射分析、量子化學(xué)計(jì)算方法解決了其復(fù)雜結(jié)構(gòu)的構(gòu)型確證問題。通過活性篩選發(fā)現(xiàn)isoxerophilusin B具有顯著的α-葡萄糖苷酶抑制活性，優(yōu)于陽性對(duì)照阿卡波糖。為進(jìn)一步挖掘這類二聚體的降糖潛力并探討其構(gòu)效關(guān)系，對(duì)isoxerophilusin A選擇性地進(jìn)行19位羥基酯化，得到11個(gè)新衍生物，并表現(xiàn)出優(yōu)于天然二聚體的抑制α-葡萄糖苷酶活性。其中，衍生物13抑制α-葡萄糖苷酶的半數(shù)有效濃度（IC50）為對(duì)照藥阿卡波糖的近60倍（圖1）。

圖1?文章TOC

相關(guān)研究成果以Isoxerophilusins A and B,two novel polycyclic asymmetric diterpene dimers from Isodon xerophilus: Structural elucidation,modification,and inhibitory activities against α?glucosidase為題，發(fā)表在有機(jī)化學(xué)權(quán)威期刊Organic Letters上。代家猛博士和顏秉超副研究員為論文共同第一作者，普諾·白瑪?shù)ぴ鲅芯繂T為論文通訊作者。活性研究工作得到昆明植物所活性篩選中心孔清華博士的支持。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委杰出青年項(xiàng)目、NSFC-云南聯(lián)合基金、云南省基礎(chǔ)研究重點(diǎn)項(xiàng)目、中國(guó)科學(xué)院交叉團(tuán)隊(duì)-重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室合作研究專項(xiàng)“西部之光”項(xiàng)目、云南省杰出青年基金、中國(guó)科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)等項(xiàng)目的聯(lián)合資助。

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