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植物在長期進(jìn)化過程中演變形成了獨特而精巧的“化學(xué)防御體系”，通過在特定組織細(xì)胞中合成和高度積累具有特殊結(jié)構(gòu)和功能的天然產(chǎn)物，用以應(yīng)對環(huán)境中的生物和非生物脅迫。這些天然產(chǎn)物不僅在植物適應(yīng)環(huán)境中發(fā)揮關(guān)鍵生態(tài)功能，也因其獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生理活性成為創(chuàng)新藥物研發(fā)的重要源泉（如黃花蒿腺毛中的青蒿素、大麻腺毛中的大麻素等）。然而，天然藥物傳統(tǒng)研究模式往往依賴于隨機(jī)活性篩選與藥效驗證，而忽視了天然產(chǎn)物在植物體內(nèi)的自然功能（如抗病蟲害）與人類疾病治療價值之間的內(nèi)在聯(lián)系，導(dǎo)致先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)存在一定的盲目性。因此，開展天然產(chǎn)物生態(tài)功能及其作用機(jī)制研究，在此基礎(chǔ)上指導(dǎo)其藥理活性發(fā)現(xiàn)，可望彌補(bǔ)傳統(tǒng)方法中的不足，實現(xiàn)藥物先導(dǎo)分子的高效精準(zhǔn)發(fā)掘。

二倍半萜（Sesterterpenoids）是一類由5個異戊二烯單元組成的稀有萜類天然產(chǎn)物，因其結(jié)構(gòu)新穎復(fù)雜、生物活性廣泛而備受關(guān)注。目前全世界僅報道了近1500個天然二倍半萜，絕大多數(shù)來源于海洋生物，植物來源二倍半萜約200個。中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與天然藥物全國重點實驗室黎勝紅研究團(tuán)隊長期致力于新穎植物二倍半萜發(fā)現(xiàn)、生物功能、生物/化學(xué)合成與創(chuàng)新藥物研究，在Angew. Chem. Int. Ed.?(2025, 64: e202421497,?入選VIP文章）,?Angew. Chem. Int. Ed.?(2021, 60: 25468–25476),?Angew. Chem. Int. Ed.?(2010, 49: 4471–4475),?Plant Cell?(2016, 28: 804–822, Cover Article),?Adv. Sci.?(2025, 12: 2415370),?Nat. Prod. Rep.?(2021, 38: 2293–2341),?J. Med. Chem.?(2024, 67: 513–528, Cover Article),?Plant Com.?(2021, 2: 100233, Cover Article),?Org. Lett.?(2025, 27: 1818–1822),?Org. Lett.?(2021, 23: 2232–2237),?Org. Lett.?(2014, 16: 6416–6419),?Org. Lett.?(2013, 15: 1694–1697),?Org. Lett.?(2012, 14: 5768–5771),?Org. Lett.?(2011, 13: 1864–1867),?Org. Chem. Front.?(2022, 9: 2209–2214),?Chem. Commun.?(2024, 60: 10512–10515),?J. Org. Chem.?(2024, 89: 3652–3656),?J. Org. Chem.?(2021, 86: 11169–11176),?J. Org. Chem.?(2020, 85: 5511–5515)?等期刊上發(fā)表了系列創(chuàng)新性成果。近日，研究團(tuán)隊基于植物化學(xué)防御發(fā)現(xiàn)靶向甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）的抗蟲和抗銀屑病二倍半萜類新型藥物先導(dǎo)分子leu-F及其作用機(jī)制，為天然藥物精準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)提供了全新視角。

該團(tuán)隊系統(tǒng)研究了藥用植物米團(tuán)花（Leucosceptrum canum）的化學(xué)防御策略，發(fā)現(xiàn)中國楚雄產(chǎn)地米團(tuán)花的腺毛中合成并貯存結(jié)構(gòu)獨特的leucosesterterpane型二倍半萜新化合物leu-F，該化合物具有顯著的殺蟲活性。通過靶點垂釣等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)leu-F在昆蟲細(xì)胞中特異性結(jié)合糖酵解途徑關(guān)鍵酶GAPDH?？紤]到GAPDH作為一種廣泛存在于不同生物體中的保守性蛋白，被Science等文章報道為自身免疫性疾病的潛在治療靶點，因此研究團(tuán)隊進(jìn)一步通過靶標(biāo)垂釣、CETSA、DARTS、ITC、Knock down等實驗研究發(fā)現(xiàn)，leu-F也能結(jié)合鼠源和人源GAPDH，且濃度依賴性地抑制T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的增殖、炎癥因子分泌以及T_H1和T_H17細(xì)胞分化，從而發(fā)揮抗炎免疫作用。

在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊解析了GAPDH-leu-F復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，揭示leu-F通過獨特的親核加成共價結(jié)合GAPDH的Cys¹⁵²殘基，并誘導(dǎo)輔因子NAD⁺結(jié)合位點的空間構(gòu)象變化，作用方式區(qū)別于現(xiàn)有其他GAPDH抑制劑，通過突變與競爭實驗進(jìn)一步驗證了關(guān)鍵氨基酸殘基作用。作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，leu-F一方面抑制GAPDH活性阻斷糖酵解過程，另一方面影響GAPDH介導(dǎo)的磷酸化AKT蛋白穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而抑制AKT-mTOR等信號通路，發(fā)揮抗蟲及抗炎免疫雙重功能。

在體內(nèi)動物模型中，發(fā)現(xiàn)leu-F顯著改善銀屑病與實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）小鼠發(fā)病癥狀，降低系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)，體內(nèi)作用機(jī)制與體外一致，且未觀察到明顯毒性，安全性優(yōu)于臨床一線藥物甲氨蝶呤。此外，米團(tuán)花二倍半萜提取物TSE在上述兩種疾病動物模型中也顯示出較好的治療效果。值得一提的是，研究人員還在野外觀察中發(fā)現(xiàn)松鼠自然取食米團(tuán)花葉片現(xiàn)象，進(jìn)一步表明米團(tuán)花對脊椎動物潛在的功效和安全性。

圖1?米團(tuán)花腺毛中的新穎二倍半萜leu-F及其抗蟲功能和抗銀屑病、改善多發(fā)性硬化癥功效

綜上，研究團(tuán)隊從藥用植物米團(tuán)花腺毛中發(fā)現(xiàn)了新型二倍半萜leu-F，通過共價修飾結(jié)合昆蟲、鼠源和人源靶標(biāo)GAPDH，發(fā)揮高效防御昆蟲及治療自身免疫性疾?。ㄈ玢y屑病、多發(fā)性硬化癥等）的雙重功能，具有重要新藥和新農(nóng)藥開發(fā)應(yīng)用價值和前景。該研究將天然產(chǎn)物的生態(tài)功能與藥理活性密切關(guān)聯(lián)，建立了藥用植物“特殊結(jié)構(gòu)—防御物質(zhì)—機(jī)制靶點—藥理活性—藥物先導(dǎo)”的創(chuàng)新研究模式，提出了“基于化學(xué)生態(tài)學(xué)發(fā)現(xiàn)天然藥物”的理論，為天然藥物發(fā)現(xiàn)提供了新思路、新途徑和新模式。

該成果以Plant defense-directed discovery of a natural anti-psoriasis agent targeting GAPDH為題發(fā)表在國際著名期刊Science Advances（2025,11: eadw2578）。中國科學(xué)院昆明植物研究所周婷婷博士和鄭瑜副研究員為該論文的共同第一作者，中國科學(xué)院昆明植物研究所/成都中醫(yī)藥大學(xué)黎勝紅研究員和劉燕教授為通訊作者，中國科學(xué)院昆明植物研究所為第一單位。該新型二倍半萜化合物和提取物及其在抗銀屑病藥物制備中的用途已申請國內(nèi)外發(fā)明專利(ZL202310552734.X,?ZL202311505636.7,?PCT/CN2024/092859,?US18/850204)。該研究得到中國科學(xué)院B類先導(dǎo)專項（XDB1230000）、國家自然科學(xué)基金（21937006、U23A20510、U24A20806、82222072）、云南省基礎(chǔ)研究重大項目（202401BC070016）、云南省重大科技專項計劃（202402AA310047）等項目的資助。

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圖2?leu-F靶向GAPDH發(fā)揮殺蟲和抗炎免疫作用機(jī)制模式圖