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心血管疾病是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的首位病因，嚴(yán)重威脅人類健康。心血管疾病的病理過程與血栓形成密切相關(guān)，抗凝血藥物是臨床上防治血栓性疾病的最重要的藥物之一?，F(xiàn)有抗凝藥物因作用于共同凝血途徑，往往伴隨著高出血風(fēng)險，而低出血風(fēng)險的新型抗凝藥物的臨床重大需求尚未被滿足。

近日，中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與天然藥物全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室吳明一研究員團(tuán)隊(duì)與北京大學(xué)天然藥物及仿生藥物全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室葉新山教授團(tuán)隊(duì)合作于巖藻聚糖化合物庫的構(gòu)建及抗凝活性研究方面取得進(jìn)展。該工作合成并構(gòu)建了含有58種結(jié)構(gòu)明確的硫酸化巖藻聚糖(fucoidan)的化合物庫，并對其進(jìn)行抗凝活性、構(gòu)效關(guān)系和機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)了與肝素類抗凝活性相當(dāng)，但抗凝機(jī)制不同的新型抗凝分子。

天然巖藻聚糖是從褐藻中提取的一類硫酸化多糖，因其具有抗凝活性而備受關(guān)注。然而，天然來源的巖藻聚糖結(jié)構(gòu)復(fù)雜且具有異質(zhì)性，這阻礙了對其活性機(jī)制及構(gòu)效關(guān)系的闡明，進(jìn)而限制了基于巖藻聚糖的藥物研發(fā)。為突破這一瓶頸，葉新山團(tuán)隊(duì)采用高效的基于糖基供體“預(yù)活化”的一釜糖基化合成策略，創(chuàng)新性合成了從二糖到十二糖的58種不同的巖藻聚糖，包括兩種糖苷鍵連接類型（α-1,3連接和α-1,3/α-1,4交替連接）及三種硫酸化修飾模式（2,3-O-雙硫酸化、3,4-O-雙硫酸化和2,3,4-O-三硫酸化），涵蓋了大多數(shù)巖藻聚糖的可能結(jié)構(gòu)。

吳明一團(tuán)隊(duì)對合成的巖藻聚糖的抗凝活性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，分子大小和硫酸化程度是影響巖藻聚糖抗凝活性的關(guān)鍵因素，其中編號為29（八糖）、30（十糖）、37（八糖）和58（七糖）的化合物抗凝血活性強(qiáng)，可顯著延長人血漿的部分活化凝血活酶時間（APTT），而不影響凝血酶原時間（PT）或凝血酶時間（TT）。機(jī)制研究結(jié)果顯示，這些化合物無顯著抑制凝血因子FXa和FIIa的活性，而選擇性抑制內(nèi)源性因子FXase，與臨床肝素類藥物的抗凝血機(jī)制不同。這類新型的巖藻聚糖選擇性地抑制與病理性血栓形成相關(guān)的內(nèi)源性凝血途徑，而不影響外源性和共同凝血途徑，有望降低出血風(fēng)險，成為更安全的抗凝治療候選分子。

圖.?巖藻聚糖化合物的抗凝血活性研究

該研究以Comprehensive synthesis and anticoagulant?evaluation of a diverse fucoidan library為題，在線發(fā)表在《自然-通訊》上（Nature Communications,2025,16: 4364）。論文第一作者為陳思聰博士和秦賢進(jìn)研究員，通訊作者為北京大學(xué)葉新山教授和中國科學(xué)院昆明植物研究所吳明一研究員。該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金和云南省科技廳等項(xiàng)目的資助。